유전성 강직성 하반신 마비, 유전의 정도와 치료 개발 상황

유전성 강직성 하반신마비(Hereditary spastic paraplegia)는 다리 근육 연축을 동반하는 다리 근육을 점자척으로 쇠약하게 만드는 희귀 유전 질환입니다. 이 희귀 질환에 대해서 근본적 치료제가 없었지만 최근 유전자치료 기술을 개발하는 데 성공했다고 하여 관심이 뜨겁습니다. 어떤 치료법이 예상되는지 함께 살펴보겠습니다.

1. 유전성 강직성 하반신 마비(HSP)의 이해

유정성 강직성 하반신 마비는 하지의 진행성 강직 및 약화를 특징으로 보이며 100,000명당 1~10명 꼴로 발생하는 희귀 질환군 입니다. 이 질병은 남성과 여성 모두에게 영향을 미치고 유아기부터 성인기까지 전 연련층에서 발병할 수 있습니다. 중증도와 진행 정도는 개인마다 크게 다르며, 여러 가지 다른 유형의 유전자 이상으로 인해 발생할 수 있습니다. 증상은 개인의 형태에 따라 1세부터 노령의 사람까지 다른데, 일반적으로 나타나는 증상은 근육 경련, 균형 장애, 씰룩거림, 연축이 발생하여 걸을 때 다리 움직임이 부드럽지 않고 자주 넘어지거나 평상시와는 다른 보행 장애 등이 나타나며 점진적으로 보행이 어렵게 됩니다. 하지만 대게 걷는 능력이 완전히 상실되는 경우는 비교적 드뭅니다. 일부 환자의 경우 다리뿐만 아니라 팔 근육이 약해지고 뻣뻣해지기도 합니다. 유전성 강직성 하반신마비는 증상이 나타나는 나이와 근육 약화 정도, 경직의 강도에 따라 제1형과 제2형으로 분류합니다. 제1형의 경우, 35세 전에 증상이 나타나고 근육 강직이 심하게 발생하는 반면 제2형의 경우, 35세 이후에 증상이 발현하고, 근육이 심하게 약해집니다. 그럼에도 많은 연구자들은 이런 분류가 크게 의미 없다고 판단하고 있는데 그 이유로는 연구가 계속되면서 증상 발현 시기의 다양한 변이가 관찰되었기 때문입니다. 질병의 정도가 중증으로 넘어가게 되면 방광 조절 능력 이상으로 소변을 참기가 힘들어지고 심한 보행 장애가 나타나 지팡이나 목발과 같은 보조기구의 힘을 빌려야 합니다. 드물게 보행이 불가능한 상태가 되어 휠체어에 의존하게 될 수도 있습니다.

2. 유전의 정도와 발병 이유

유전성 강직성 하반신마비는 몇몇 다른 유전자의 변이 발생으로 인해 나타나며, 유전에 의해 나타난 경우 주로 상염색체에 우성으로 나타나며, 이는 가족력이 있는 사람이 자손에게 질환을 대물림할 위험이 높다는 것을 의미합니다. . 간혹 상염색체 열성 방식이나 X-연관 열성으로 유전이 되기도 합니다. 그러나 유전적 요인이 있다고 하더라도 모든 개인이 증상을 발현하게 되는 것은 아니며 유전적으로 질병을 갖게 되더라도 가족 내에서의 증상이 크게 다를 수 있습니다. 유전성 강직성 하반신마비는 발병 원인 유전자로 70개 이상의 유전자나 유전자좌가 알려고 있는데 상염색체 우성으로 유전이 발생하는 것으로는 SPG3A, SPG4, SPG6, SPG8, SPG10, SPG17, SPG31 등이 있고, 상염색체 열성으로 발생하는 유전으로는 SPG5, SPG7, SPG11, SPG15, SPG20, SPG21, SPG44 등이 있습니다. 하지만 위에 언급한 염색체와 관련이 없는 경우도 있습니다. 이런 경우, 아직 밝혀지지 않은 다른 유전자에 의해 유전성 강직성 하반신마비가 발병하게 될 수도 있습니다. 현재도 지속적으로 확인되지 않은 유전자 자리를 밝히기 위해 연구 중입니다. 다수 형태의 유전성 강직성 하반신마비는 척수 외에도 다른 신체 부위를 손상시키는데 눈, 근육 제어의 어려움, 청력 상실, 지적 장애 등으로 나타날 수 있으며 뇌에서 특정 근육으로 운동 자극을 전달하여 자발적인 움직임을 조절하는 피질척수로에 영향을 미쳐 감각 신경에도 퇴행성 변성을 일으킬 수 있는 원인이 됩니다.

3. 치료 개발 상황

치료제로는 경직을 완화시키는 약물과 물리 요법으로 모두 증상 완화를 목표로 합니다. 구강 치료제로는 근육 이와제인 바클로펜(Baclofen), 티자니딘(Tizanidine), 단트롤렌(Dantrolene)이나, 항불안제로 쓰이면서 근육 강직에 효과가 있는 다아제팜(Diazepam), 클로나제팜(Clonazepam)과 같은 약물이 있으며 물리치료도 병행합니다. 유전체 기술의 발전으로 뚜렷한 치료 방법이 없던 이 질환에 비정상 유전자를 정상 유전자로 바꿔 유전적 결함을 치료하는 의학품이 개발되어 환자들에게 희망적인 소식을 전하고 있습니다. 연구팀은 HSP가 'ARL6 IP1(ADP ribosylation factor like GTPase 6 interacting protein 1)'이라는 유전자에 의해 발병한다는 사실을 밝혀내며 쥐를 대상으로 실험했습니다. 미토콘드리아 연결 소포체막에 있는 ARL6 IP1이 세포소기관의 항상성에 관여해 신경세포 손상을 조절하는 걸 알아냈습니다. 이는 ARL6 IP1의 기능 상실되면 미토콘드리아가 손상되며 손상된 미토콘드리아가 신경세포에 축적되면서 신경의 퇴행이 나타나게 됩니다. 이 신경 퇴행은 HSP도 유발하게 합니다. 연구팀은 이러한 사실을 기반으로 HSP 유전자 치료 기술을 개발하고 동물 실험으로 효능까지 검증했습니다. 이 유전자 치료제로 실험을 한 쥐는 하지 강직성이 줄어들고 보행장애가 호전되었으며 뇌 조직상의 병변과 신경염증 반응도 긍정적이었습니다. 이를 토대로 근본적인 치료제가 없던 HSP 환자에게 새로운 희망의 치료제를 기대할 수 있도록 합니다.